Από τις ηδωνικές πόλεις της ενδοχώρας που αναφέρονται στις πηγές του 5ου π.Χ. αιώνα (Μύρκινος, Δραβήσκος, Δάτον), μόνο η Δραβήσκος θα μπορούσε να αναζητηθεί στην περιοχή της Δράμας. Περισσότερο σαφής διαγράφεται η εικόνα των αρχαίων οικισμών του Νομού Δράμας από τον 4ο π.Χ. αιώνα και εξής. Πολλοί νέοι οικισμοί εμφανίζονται με την ένταξη της περιοχής από τον Φίλιππο Β’ στο Βασίλειο της Μακεδονίας (356 π.Χ.). Τότε ενισχύθηκε η αστικοποίηση και ο εξελληνισμός των Θρακών κάτω από την επίδραση των δύο ισχυρών πόλεων της περιοχής, της Αμφίπολης και των Φιλίππων. Οι Φίλιπποι ως ισχυρή πόλη του Μακεδονικού βασιλείου, διαδεχόμενη την Θρακική αποικία των Κρηνιδών, αναδείχθηκε σε διοικητικό και αστικό κέντρο που καθόρισε αποφασιστικά την οικονομία και τον πολιτιστικό χαρακτήρα της ενδοχώρας της Δράμας.

Ο Φίλιππος Β’ και ο Αλέξανδρος ο Μέγας πραγματοποίησαν σημαντικά έργα στην περιοχή, οργάνωσαν το οδικό δίκτυο μεταξύ Αμφίπολης και Φιλίππων, έκτισαν φρούρια σε επίκαιρες θέσεις και παρενέβησαν με βασιλικές επιστολές και διατάγματα στη ρύθμιση των τοπικών διοικητικών θεμάτων. Τα νομίσματά τους κυκλοφόρησαν ευρύτερα στην ενδοχώρα.

Το φρούριο του Αερικού στην αριστερή όχθη του Νέστου όπως και το φρούριο της καλύβας στην απέναντι όχθη, θα μπορούσαν να ανήκουν στα οχυρωματικά έργα, με τα οποία ασφάλισε τα στενά του Νέστου ο Φίλιππος Β’ αμέσως μετά την κατάληψη της περιοχής στα 356 π.Χ.

Ο μακεδονικού τύπου τάφος στην περιοχή των Ποταμών, και το μνημειακό κτίριο της Καλής Βρύσης βεβαιώνουν την ελληνική παρουσία στην πεδινή αλλά και στην ημιορεινή ενδοχώρα της Δράμας ήδη από τους Πρώιμους Ελληνιστικούς Χρόνους, ενώ η ανάμειξη του ελληνικού και θρακικού πληθυσμού και ο προϊών εξελληνισμός των Θρακών είναι εμφανής και στις επιγραφές, όπου συνυπάρχουν θρακικά και ελληνικά ονόματα.