Στους Ελληνιστικούς Χρόνους στην εύφορη γη της πεδιάδας της Δράμας, η ζωή οργανώνεται σε μικρές κώμες ή αγροικίες που υπάγονται διοικητικά είτε στη χώρα των γειτονικών ισχυρών πόλεων, Αμφίπολης και Φιλίππων, είτε απ’ ευθείας στο βασιλιά της Μακεδονίας. Αυτόνομα έθνη Θρακών ζούσαν στις ορεινές περιοχές γύρω από την κεντρική πεδιάδα. Η ανασκαφική έρευνα αποκαλύπτει ταφικά μνημεία ελληνιστικών χρόνων που συνδέονται με τις διάσπαρτες στην πεδιάδα κώμες και αγροικίες.

Οι αγρότες καλλιεργούν ιδιόκτητες γαίες ή εργάζονται σε κτήματα που ανήκουν στον Μακεδόνα βασιλιά, στους Μακεδόνες αξιωματούχους, στις γειτονικές πόλεις των Φιλίππων και της Αμφίπολης ή στα μεγάλα ιερά. Οι Μακεδόνες βασιλείς, κυρίως ο Φίλιππος Ε’, παρεμβαίνουν με επιστολές ή προστάγματα για να ρυθμίσουν θέματα τοπικού ή γενικού χαρακτήρα.

Μετά την ήττα του τελευταίου Μακεδόνα βασιλιά Περσέα και την υποταγή της Μακεδονίας στους Ρωμαίους (168 π.Χ.), η Ανατολική Μακεδονία με πρωτεύουσα την Αμφίπολη αποτελεί την πρώτη μερίδα από τις τέσσερις στις οποίες είχε διαιρεθεί η Μακεδονία. Με την πλήρη υποταγή της Μακεδονίας στους Ρωμαίους (148 π.Χ.) διακόπτονται τα τοπικά νομίσματα των μερίδων της Μακεδονίας και κυριαρχεί το νέο ισχυρό νόμισμα της Ρώμης, τα αργυρά δηνάρια.

Η Εγνατία Οδός διέσχισε την πεδιάδα της Δράμας, και άνοιξε νέους ορίζοντες επικοινωνίας της περιοχής με την Ανατολή και την Δύση.